第四代肺癌靶向药来袭，能否成为患者耐药“救星”？
作者：TonyALK 突变被称为肺癌的「钻石突变」，在非小细胞肺癌（NSCLC）中大约占5%，患者在使用 ALK 抑制剂靶向治疗后可获得长期生存。目前，ALK-TKI 已经发展到第三代，包括第一代的克唑替尼，第二代的塞瑞替尼、布格替尼、阿来替尼、恩沙替尼以及第三代的洛拉替尼。
虽然靶向药物疗效显著，但是仍然会出现获得性耐药，这种耐药通常由 ALK 激酶区的二次突变所引起。针对ALK-TKI耐药，与EGFR-TKI类似，后代药物可能能够解决前代药物耐药问题，如第二代ALK-TKI能够克服克唑替尼的大多数耐药突变(如L1196M, G1269A、F1174L)，但溶剂前沿突变如G1202R将会引起一、二代ALK-TKI普遍耐药，第三代ALK-TKI洛拉替尼对G1202R又较为敏感。
不过，针对第三代ALK-TKI耐药，目前临床上仍没有有效的靶向药物。同时“好药先用”的理念逐渐成为ALK阳性NSCLC的治疗共识，一方面，主张将好药应用于晚期患者的一线治疗，另一方面，“好药先用”也意味着更多早中期患者能通过精准有效的治疗，获得更多的治愈机会。但这不仅要求在患者初诊时就进行合理的药物排兵布阵，也意味着可能在优先使用三代药物时进而增大患者对于耐药后的治疗需求。
体外研究中，发现NVL-655、TPX-0131和吉瑞替尼对ALK复合突变敏感，是否有希望成为第三代ALK-TKI耐药后的选择呢？
第四代ALK靶向药NVL-655，启动Ⅲ期临床试验
2025年1月，NVL-655 的III期临床研究ALKAZAR启动，用于一线治疗ALK阳性NSCLC，对照组为阿来替尼。
结合最新版NCCN指南，一线优先推荐的药物有阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼。从全球临床医生和患者的角度看，阿来替尼的认可度也比较高，虽然目前洛拉替尼的疗效数据更优，但暂时也没有头对头研究证明洛拉替尼就好于阿来替尼。
所以NVL-655能否赢过阿来替尼，挑战成为新的一线治疗标准也备受全球关注和热议。
此外，NVL-655的后线治疗的潜力也不容忽视。2024 ESMO会议发布了NVL-655在ALK阳性实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期ALKOVE-1研究数据，总结来说就是不管以前是用的哪种药物治疗，NVL-655都有效：
[*]人群1：接受过2代和3代ALK-TKI治疗的患者。这是目前临床的主流治疗模式之一，先接受二代ALK-TKI治疗，疾病进展后再接受三代ALK-TKI治疗。这部分患者共纳入43例，客观缓解率（ORR）为37%，中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月，响应时间超过6个月的患者占比为79%。
[*]人群2：既往ALK-TKI仅接受过洛拉替尼治疗的患者，这也是目前临床的主流治疗模式之一。患者ORR为49%，中位DOR为14.4个月，响应持续时间超过6个月的患者占比为83%。
[*]人群3：携带G1202R突变的患者。G1202R突变是一个较为特殊的耐药机制，对很多TKI均耐药，目前首先推荐的治疗药物是洛拉替尼，ORR为57%，而NVL-655治疗这部分患者的ORR为76%(22/29)。
[*]安全性方面：NVL-655耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）较轻，在200mg每天一次时，仍未达到最大耐受剂量（MTD）。常见的不良反应包括肝功能损伤、便秘、恶心及呼吸困难等。因不良反应，15%的患者减量，2%的患者停药 (注意，因多数患者接受的是低于推荐给药剂量的治疗，因此，此处的安全性数据可能偏于乐观)。
NVL-655整体疗效数据
从目前展示的初步数据看，NVL-655展示了良好的疗效及安全性，且从初步数据看，没有展示出三代药物临床最为关心的中枢神经系统的不良反应。
第四代ALK靶向药TPX-0131，短暂的辉煌
对于ALK阳性患者来说，TPX-0131并不算陌生，早在2020年AACR (美国癌症研究协会)年会上，该药物就已惊艳亮相。而更早之前，也有国外患者通过参与药物Ⅰ期临床试验获益的相关报道。
体外实验显示，TPX-0131对ALK融合、ALK单突变和ALK复合突变敏感，尤其是G1202R和复合突变L1196M/G1202R（该复合突变对所有已上市的ALK抑制剂均耐药）。除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外，TPX-0131对其它ALK突变的敏感性超过其它ALK抑制剂。
TPX-0131 I/II 期临床试验 FORGE-1 研究旨在评估新型ALK抑制剂TPX-0131在经治 ALK 阳性晚期或转移性NSCLC受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和疗效，该试验于 2021 年 4 月 19 日开始招募入组患者。遗憾的是，2023 年 5 月 26 日，由于风险/收益的不利变化，该临床试验已终止。
吉瑞替尼治疗洛拉替尼耐药的ALK融合NSCLC
吉瑞替尼是一种小分子多靶点TKI，被批准用于治疗FLT3突变型急性髓系白血病，具有广泛的抗多种酪氨酸激酶活性，包括ALK。
Chihiro Ando等在ALK融合阳性的细胞株和小鼠肿瘤模型实验中发现，吉瑞替尼比阿来替尼的抗肿瘤活性更强。因为吉瑞替尼在较低剂量下抑制细胞增殖，在一些ALK重排的NSCLC细胞系中观察到生长完全衰减，并且没有产生耐药性。
Hayato Mizuta等发现吉瑞替尼对导致洛拉替尼（Lorlatinib）耐药的多种ALK复合突变敏感。研究发现吉瑞替尼在体外和体内对ALK-TKI耐药的单一突变和I1171N复合突变具有抑制作用。此外，表达EML4-ALK I1171N + F1174I复合突变的肿瘤在阿来替尼或洛拉替尼治疗后并未完全缩小，而是在短时间内重新生长，然而在体内模型中改用吉瑞替尼后，复发的肿瘤显著缩小。
目前，密歇根大学罗格尔癌症中心在2024年启动了吉瑞替尼治疗洛拉替尼耐药的ALK融合NSCLC的I期临床试验（NCT06225427）。研究分三个队列，队列1为仅使用过一、二、三代ALK抑制剂；队列2使用过一、二、三代ALK抑制剂和化疗；队列3使用使用过一、二、三代ALK抑制剂和化疗免疫等抗肿瘤药物。我们同样期待研究的最终数据结果。图片来源：摄图网
小结
目前针对第三代ALK-TKI耐药后的治疗，TPX-0131因缺乏临床疗效而已经提前终止，吉瑞替尼刚刚启动I期研究，相较之下，NVL-655是目前唯一已公布有显著临床活性的第四代ALK-TKI，且已挺进III期临床，治疗潜力不容忽视，同时我们也期待其能尽快应用于国内患者，并进一步验证在国内患者中的疗效。
此外，除了第四代ALK-TKI外，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)等新型药物的研发也将为破解患者耐药提供新的选择。而对于那些由于脱靶 (不依赖于ALK) 耐药而导致肿瘤进展的患者，选择可能包括针对ALK及其他下游或平行途径的联合治疗，如新型抗体药物偶联物或 ALK抑制剂与化疗和免疫治疗的联合治疗。
参考文献https://clinicaltrials.gov/study/NCT06765109https://investors.nuvalent.com/2024-02-12-Nuvalent-Initiates-the-Phase-2-Portion-of-ALKOVE-1-Clinical-Trial-for-Patients-with-ALK-Positive-NSCLC-and-other-Solid-Tumorshttps://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04849273 https://doi.org/10.1111/cas.15958 MIZUTA H, OKADA K, ARAKI M, et al. Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer. Nat Commun, 2021, 12(1): 1261. doi: 10.1038/s41467-021-21396-w.https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06225427
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