ASCO第五天 (1) | EGFR一线新药登场，持续有效2年不是梦

​ASCO 2017 新锐EGFR靶向药

ASCO即美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）成立于1964年，是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务。

近10年来以吉非替尼、克唑替尼为代表的第一代EGFR、ALK靶向药统治了非小细胞肺癌突变人群的一线治疗，提供了10个月左右的中位无进展生存期（mPFS）。

近几年来以奥希替尼、艾乐替尼为代表的新一代靶向药已经在二线治疗站稳脚跟，并开展与第一代靶向药头对头比较研究，向一线治疗发起冲击，而达可替尼则直接向一线冲击，疗效超越一代EGFR靶向药，大有问鼎一线治疗之势。这些新药物很可能改变现有靶向药应用次序，有可能把患者持续应用靶向药时间普遍提高到20个月以上。

新锐EGFR靶向药

1、达可替尼


（图为： Tony Mok）
达可替尼是第二代EGFR靶向药，靶点与阿法替尼一样为EGFR、HER2、HER4，患者朋友感性认识认为此药入脑能力好，但对颅外病灶控制不好。今年ASCO上发布的达可替尼与吉非替尼一线头对头比较研究ARECHER1050，发现达可替尼一线治疗颅外疗效远超吉非替尼，有图有真相：

达可替尼VS吉非替尼，mPFS（14.7个月VS 9.2个月），2年无进展生存率（30.6% VS 9.6%  ）。

有效率达可替尼、吉非替尼相似，而持续有效时间达可替尼超吉非替尼5成（14.8个月VS 8.3个月）。至于达可替尼入脑能力，很可惜研究不包括脑转移患者。

达可替尼另外一个感性认识是副作用大，研究结果证实了这一点：

与阿法替尼相似，达可替尼腹泻、甲沟炎、皮疹、口腔炎均比吉非替尼严重，而肝功能异常则吉非替尼比达可替尼严重。

达可替尼起始剂量为45毫克/天，首次减量剂量为30毫克/天，再次减量剂量为15毫克/天，达可替尼减量患者比例高于吉非替尼（66.1% VS 8.0%），起始治疗至减量时间为2.8个月，持续减量时间为11.3个月。

虽然达可替尼副作用较大，但通过剂量调整可以较好地耐受，而mPFS则大幅提高，是EGFR突变NSCLC一线治疗诱人的选择，尤其对于因肝功能异常不能耐受吉非替尼的患者，达可替尼是合适的药物。


2、奥希替尼

奥希替尼已经是T790M突变患者的标准治疗药物，除了T790M突变，中枢神经系统（CNS 包含脑）转移也是重要的耐药原因，奥希替尼能否突破血脑屏障，克服CNS转移呢？今年ASCO发布了令人振奋的证据，AURA3研究中奥希替尼标剂量（准80毫克）治疗CNS转移患者，CNS有效率达到70%，而化疗则只有31%。

奥希替尼治疗CNS中位起效时间是6.1周，持续有效时间是8.9个月。

80毫克剂量奥希替尼对脑膜转移也有效果，7例脑膜转移患者，2例脑膜转移完全缓解，2例部分缓解。

奥希替尼相比化疗可大幅降低患者CNS进展风险，尤其是对脑膜转移的疗效让人振奋。


3、一线治疗，达可替尼还是奥希替尼？

达可替尼一线mPFS 14.7个月，奥希替尼根据FLAURA研究，一线mPFS可达19个月。那么如何选择才能最大可能延长患者mPFS，今年ASCO 年会上科学家根据现有证据提出了大胆的设想：

不考虑T790M，一线直接应用奥希替尼，加上化疗，患者mPFS为23.4个月。如果一线应用达可替尼，当T790M突变导致耐药后再转换为奥希替尼，再加上化疗，患者mPFS可达29.2个月，如果患者没有T790M突变，则一线达可替尼+二线化疗，mPFS 19.1个月。由于一、二代EGFR靶向药耐药后约50%的患者出现T790M突变，因此一线应用达可替尼可能mPFS获益最大，加上二线奥希替尼，50%的患者持续靶向治疗时间接近25个月。


结语
新一代药物已经登上NSCLC一线治疗舞台，极大延长患者的中位无进展生存期，调整优化用药次序，可以把药物疗效发挥到极致，大部分患者靶向治疗持续时间将达到20个月以上。

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