肺癌ALK基因靶向药批准的很少

ALK融合或重排在肺腺癌中占5%-10%，其常见的融合方式是EML4-ALK。其靶向的一代药物是国内已有的克唑替尼，可产生74%的有效率。而长期使用的患者也会在中位1-2年时间出现耐药，即发生ALK守门基因的突变导致继发耐药，从而促发了二代甚至是三代药物的出现。目前国内对ALK基因突变的患者首选的靶向药物是：克唑替尼已经批准。但是没有批准的确有色瑞替尼、阿雷替尼、劳拉替尼等。与EGFR靶向药物区别很大。

克唑替尼耐药后可以可以选择的药物有：
艾乐替尼/阿雷替尼（Alectinib，CH5424802），
艾乐替尼/阿雷替尼效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。

2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

色瑞替尼（Ceritinib，LDK378）
色瑞替尼对C1156Y引起的耐药有具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，有说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。

最常见的副作用是最常见的不良事件包括腹泻（84%）、恶心（77%）、呕吐（57%）、疲劳（36%）和ALT升高（36%），大多为1-2级毒性。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。


Brigatinib（AP26113）
Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的

阿雷替尼

完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

劳拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），
劳拉替尼应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。

该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。

劳拉替尼因为克唑替尼耐药的所有位点该药似乎都能克服，貌似无敌了。但是国外医学杂志报道了一名患者治疗经过：首先使用克唑替尼，耐药后检测发现了C1156Y，但是这个患者对二代ALK抑制剂没有应答，直接使用三代的劳拉替尼，随后出现L1198F导致出现耐药。好像又没药物了，结果发现L1198F突变与克唑替尼结合更好，逆转了C1156Y的作用，患者可对克唑替尼重新使用。

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看不太懂，AP和艾乐替尼的区别是啥