本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ( _: X3 j7 a3 c4 K: D2 u9 w0 o7 M
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明+ d0 \) [$ s9 y/ R; t4 D: T
1简介
~ G7 c7 |3 `! ?6 F! ]1 A达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。1 c& W3 \, Z7 U7 X F
1.1分子结构式1 e2 Z" _( U3 O
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1.2分子量488.0- w) d7 m l" S/ m# D/ J
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
1 B$ I$ D- |' p- \1.4临床药形态 游离碱
p9 Z! l0 @- D& }2 V1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)
0 g; }% l: `4 z; B2剂量和给药方法4 f% M/ [& p# m3 ^% B( i( v, F
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。9 w. Z6 k( E) \2 G% `% n' v- S
3 药代动力学. _6 q) k& k3 P1 y0 m
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验4 e* y, B" n$ N* x2 {2 @8 M
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
3 h5 l8 c% b6 z+ q5 U1 ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
5 o4 e: r# l- ]! [/ g(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中); D3 t; o# p! e* \4 D; i
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3 t- w3 z4 ]9 v" `4 ^
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)- X& s6 s. d- }1 x1 n# H3 m
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6, h; X3 V+ E* @" I
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
' ^& x4 G, z5 a4 `0 @+ ~+ w+ j- ^http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=146 b: T+ y) _: t: g
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
5 p8 w3 \3 n4 i(1期临床,已结束)
( _# R" p; ^3 g5 U! k0 [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
5 D% b9 L, w! \& M, p" H9 T- y(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
5 v# l& {3 X; R0 V- M1 Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
5 z1 w2 q; G0 g) j: ^4 D6 j(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)' P- M: ]4 c' \6 `5 q
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
V: \4 D1 e' w9 ^- e5 副作用和处理
$ u1 n' A* E* a% B: H9 N Z' y- Q o5.1 副作用$ H5 |% h5 D" |
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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# U& N" ^1 r) S) v/ i5.2副作用处理7 d" N: [( N6 h
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
: {" e- E3 y' s" B1 L: Z% }注:易蒙停的使用, H( R$ p2 K7 V0 a: Y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
1 q7 W9 h; i' U* Q! Q: e若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
; g5 Z* q8 h& `% z+ ]避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。8 l! f. j4 x8 w
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
& \ J+ d, h+ P. p+ N6 n; f7 T其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。: Z" Z. s. X6 p- g- e! M5 L
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
) D* R" ^8 B A, Y轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
( ?4 z B6 s& c! ~/ u(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
* l' B% s1 v4 K7 H(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
1 L& @1 n% e* T" F保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。0 V' i( n* J. H: K4 ^
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。! [8 K$ k7 Y" R9 D( z
上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
; k6 |) n$ a( Q E: Q(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。& [; o) i6 v0 K F# t2 w" k
(7)便秘:火龙果、杜密克等。, a8 K$ ?9 |% G
(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
3 p1 ~3 B0 L% d, E4 q4 R7 O(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
' M: X# h) g! m. F2 Q( \(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
( _$ v" R: {2 o7 l(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
% E3 l& k5 i. K+ C" Q(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。1 y$ T& `0 y) ?$ G/ ]& Z/ q
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。5 d- ~! J' R( d$ J3 H( D
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
* R ?- _4 K/ `) z! O& c(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。0 o3 _4 Z7 j, x6 G0 Z" P
6药物相互作用2 ]* j( Y, B5 z
   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
( \: J7 I1 G" h- T强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):7 J j* K* ~0 v% g' n
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
! m, ], ]* Q( y, \0 m) o$ h强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
9 W; ?7 E' b) L2 L; d& |0 J5 W, z利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。" |/ d+ M2 }, \9 S5 x4 x+ ~) h
7 临床有效率9 Q0 T! u% T3 x! B% d1 @( _
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