不是尽力而为，而是全力以赴！只想久久留住你。（马姐已于2014.4.11日凌晨逝世）

南宁阿梁 发表于 2014-3-20 22:50
5 c/ q0 Q' @: j0 [) b回在病情帖：

一、手术捅了马蜂窝之后，靶向、化疗没完成扫荡马蜂的任务，致使多出好多马蜂，这是属于不 ...

谢谢你！！我反反复复看了很多次，不知道怎样表达感谢之情。
虽然知道马姐过去的治疗很多错误，但看完你的分析，我心中还是说不出的难受，，怎么办呢？过去已然成为事实，无论我们如何懊悔都无用，把握今后的路吧，珍惜活着的每一分一秒时间。我们会尽全力挽留马姐，救治马姐，让她好好的多活些时间。还需要群里大家帮助，感谢！

南宁阿梁 发表于 2014-3-20 22:50
4 ?) _' q- A+ _& u/ r回在病情帖：
8 E) t6 z1 e) N: Z
一、手术捅了马蜂窝之后，靶向、化疗没完成扫荡马蜂的任务，致使多出好多马蜂，这是属于不 ...

5 D+ ~' X& c6 w2 ]2 \8 F- n南宁阿梁，马姐胃贲门处的肿瘤很顽固，这里可以介入治疗吗？哪种方法好点？或者推荐个医院也行。

老马：ldk378抑制c-met的药力很弱，不要想了，就当它一个纯alk药好了。

PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
1.简介
% z' B! N( ?, z2 S" E英文名  NVP-BKM-120，Buparlisib
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
中文名  NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
分子量：410.4
研发药厂：诺华制药，Novartis
临床药形态：盐酸盐，分子量：446.9
7 w/ N% n8 z) f6 O临床药：游离碱=1.1：1
+ T& I6 w0 n- U% b3 xPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成，但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外，PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程，即通过抑制细胞凋亡，增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力，辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构可分为3类：I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
5 S6 p6 u2 K. A/ ?) @. @) a( g
7 X. o% T& E2 q3 z0 Y1 j2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
! P: e/ h9 E+ G, A. a! K/ H               
) `$ [. E; T# @( Y$ MIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
7 T# _- J1 N! @, L, ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
2. 剂量和给药方法
/ v5 r& ~4 T) T& `; E- I; }BKM120在体内快速吸收，生物利用度为90%，4小时内达到血药峰值，半衰期约为40小时，经过5-8天达到稳态血药浓度，约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天，联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天，推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天（吃5天停2天），可减量至50mg每天。
每天一次，空腹服用（至少进食前1小时或后2小时），胃溶胶囊。
( j& {; Q, ]* [) \: }
3 副作用和处理方法
* b3 L' o% C6 V7 z2 E5 w7 [BKM120耐受性良好，长期给药引起的副作用为：皮疹，高血糖，腹泻，无食欲，情绪改变，恶心，乏力，瘙痒，黏膜炎和焦虑。
  100mg/d组：皮疹（1-2级59%，3-4级12%），高血糖（1-2级47%），腹泻（1-2级65%，），无食欲（1-2级47%），情绪改变（1-2级18%，3-4级6%），恶心（1-2级24%，），乏力（1-2级29%，），瘙痒（1-2级35%，3-4级12%），黏膜炎（1-2级29%，），焦虑（1-2级24%）。
  80mg/d组：皮疹（1-2级17%，3-4级17%），高血糖（1-2级17%，3-4级17%），腹泻（1-2级17%，），无食欲（1-2级33%），情绪改变（1-2级50%，3-4级17%），恶心（1-2级33%，），乏力（1-2级33%，），瘙痒（1-2级17%），黏膜炎（1-2级50%，），焦虑（1-2级17%）。
  50mg/d组：高血糖（1-2级20%），恶心（1-2级20%，），乏力（1-2级20%，）。
3 P9 E8 q" M+ |（1）高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：格华止（盐酸二甲双胍片），起始剂量为0.5克，每日二次。
（2）皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用，可用药物：外用皮质类固醇药膏和抗组胺药（开瑞坦）。
（3）腹泻。腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）。中度腹泻时，可用洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
! D' Q6 q0 a0 i5 v  h注：易蒙停的使用
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
( O; {1 J& m& n% B若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
2 B  N( Y. l9 c9 ~" Z' o( [) D注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
5 }" y  ?5 x& _) s) p（4）情绪改变。BKM120能通过血脑屏障（诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%），影响中枢神经系统，可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。
$ F& [: b# S7 N（5）黏膜炎。口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
6 R$ H4 Z% D2 i7 v+ t* A3 b（6）无食欲。少食多餐，提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品（安素、保康速、速愈素等）。
四磨汤口服液
" J$ L5 x' p1 m: C8 v0 Q# g# f  F+ J甲地孕酮（Megestrol acetate）：160mg每天，一天一次口服，7-28天。
地塞米松（dexamethasone）：每天2-4mg，一天分二次口服。
0 O+ e3 @# t, B, q. e4 M乳铁蛋白：每天500-2000mg，一天分二次口服。
) p* W0 z( v4 u& _6 J6 F（7）恶心。胃复安(metoclopramide)。
（8）乏力。治疗乏力的影响因素，包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等，维持适当水平的体育活动。
（9）焦虑。难以控制的过分焦虑和担心，睡眠障碍，坐立不安，肌肉紧张，易激惹，难以集中注意力或思维空白，易疲劳。
" ~( O  t/ j7 h" B' k- N5 {心理干预：应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题，鼓励日常锻炼。
药物治疗：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，百忧解（氟西汀），赛乐特（盐酸帕罗西汀）。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后，可逐渐减少剂量。
4 背景:
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
方法:
9 w" D: U& C4 m对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组，来研究BKM-gef的安全性，耐受性，药代动力学性和药效。使用313用药模式，对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力，俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
& Q& Q5 J4 {* U/ ?小组结果:
- j# c  ~& W2 Y# P; Q# t) y15个病人服用了３个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃５天，停２天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为３线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应（所有剂量组）包括皮疹(80%)，腹泻(73%)，疲劳(60%)，厌食(47%)，黏膜炎(40%)。值得注意的是，40%的病人有延迟性3级毒性，例如皮疹，腹泻。
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
& a" |, Y1 y- g$ Y' V/ tB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变，40%的病人有MET扩增，没有病人有PI3K突变。A组，4名（44.4%）病人（2个T790M突变，1个MET扩增）有临床反应，包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少，但是因为不良反应，不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120，40%的病人发现SUVmax下降25%，中位无进展时间为2.8月，两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
结论：
/ S2 V7 x9 d/ T5 G$ x联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用，另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
6 u" a$ n: {4 H) z. i8 N8 ?（2）Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
一共有35名病人入组（肠癌15人，乳腺癌9人，肺癌2人，其它癌症9人），5人PI3K突变，10人Kras突变，11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%（100mg/d）；17名病人稳定，时间超过6周；有7人留在组内超过8个月（包括1名肺腺癌），其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
（3）NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
% [8 C7 {! A& Z, ~. a( Ahttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
( g* m1 z+ _8 z, H（4）NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
5.病人身体要求
（1）空腹血糖（FPG）≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
（2）中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
, R6 _% B- z, G（3）血小板≥100,000/μL。
) \7 j7 r) [( F（4）血红蛋白≥9克/升。
（5）肝转病人：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN)，总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
（6）电解质水平（钾、镁等）正常。
（7）肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 y! @) ?* n$ V4 Y（8）能够正常吞咽药物。
5 O5 o' H/ A2 B6 L6.适应对象
（1）肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%，扩增率是6-19%，PTEN突变率是1%，缺失率是77%；肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%，扩增率是33-70%，PTEN突变率是6%，缺失率是70%。
一项92例非小肺癌（男性63人，女性29人，腺癌64人，鳞癌28人，抽烟59人，从不抽烟33人）的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K扩增的病人为男性（11人），女性（0人）；抽烟（11人），从不抽烟（0人）；鳞癌10人，腺癌1人。
5 k3 _7 T8 e7 v6 C% |8 w0 lCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
4 Z; C6 r  d( F/ Z7 G2 ^     一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有23人，占2%；其中女性13人，从不抽烟的8人，曾经抽烟的10人，一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。
$ z7 i$ o3 w; O, p8 ]& ~(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
$ N7 m5 p& s6 N3 v0 w8 ^/ w/ W6 D; R$ Lhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
1 }  z" [8 M* C" N' ~9 D; [" G    一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示，PI3K突变的病人共有6人，占5.3%，
2 ]4 L, U& i+ r) x该6人无EGFR突变。脑转病人7人，其中有2人PI3K突变，提示PI3K突变与脑转可能有关联。
  s2 V/ P& P: pPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
9 |0 J" y1 @  C+ P7 p7 M( [http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
9 [/ o2 h8 ~! p. ?4 i) C（2）临床前数据显示，Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药，但1期临床结果显示，一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解，一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
- |! F, V* x9 t* M  Z（3）肝细胞生长因子（HGF）是MET蛋白的配体，其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达，研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达，尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达，这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
- m: F1 b; M$ ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
, ]* I8 j, E) w, x" ~5 D8 m（4）HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人，其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后，可以联合BKM120。
（5）对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人，PI3K/Akt信号通路上调，EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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2 `/ ^8 k5 A+ R' H. Q2 C! D: j6 X
BKM120容易吸湿，最好空调除湿一段时间再分装，空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨，不要过筛，直接装胶囊，然后加2-3倍的药用预胶化淀粉，放漩涡振荡器上混合，或者用手用力晃动，几分钟。 装好了以后就不用担心了，就算受潮也不会影响效果，本来就是从水里重结晶出来的

- g: V" ]8 a5 I9 e* ]
% b& M. r5 L1 @1 R+ Q- z

以下草船总结：
1、BKM120是I型PI3K抑制剂。PI3K突变可与KRAS，MEK1，BRAF，ALK和EGFR突变共存。所以BKM120可以与大多数靶向药联用。
单药最大耐受剂量（MTD）为100mg每天；联合用药，如果主药副作用不大，那么BKM120就用80mg/d，可以吃5停2；如果主药副作用大，那么BKM120就用55mg/d，每天服用。
5 V! ~' n' b+ [. c& e% J2 M2 _2、鳞癌的效果和有效率要好于腺癌，鳞癌可以考虑单药，腺癌最好是联用。
3、BKM120可以联用多数靶向药和化疗药，特别是紫杉醇类，联120入脑效果要好一些。
4、YL BKM120和2992和特罗凯一样是都是盐，所以要换算，而4002和299804是碱，比例是1:1。
BKM120的换算比列是临床药：游离碱=1.1：1，就是如果是50mg，那么相当于55mg原料量。
, i0 |/ M( B) o3 D' p5、糖尿病人用谨慎使用BKM120。5.病人身体要求
  

3 f4 l# V' D) o* x) v
0 p4 x+ C! p# E. }" e今天晚上来景德镇了，明天婺源走起。
7 M; I1 c. |" g5 X4 X% A& }心里很多不放心，虽然马姐一堆人照顾着，我还是像个啰嗦婆嘱咐微信群里她的家人。
0 D8 L  G" @  k从昨天开始，我就一一询问吃阿西可能出现的副作用，由于马姐无力说话，我就跟她说只用点头。
0 }% p1 c+ {5 `% ?9 N6 r: g) c1、当我问到喉咙嗓子痛不痛，她点头。（备了金银花和西瓜霜喷剂）
) H& r* T% M  K/ Q$ H2、中午自习观察发现马姐上下两嘴唇通红，出血，到下午嘴唇起泡了，仔细检查了口腔内部，还好口腔里没有溃烂。（备了涂抹药：复方本佐卡因凝胶、重组牛碱性成纤维细胞生长因子，还是用涂抹的吧，吞咽和漱口对她来说是折磨；同时阿西减量胃4毫克，阿西副作用大，何况她这样的身体如何承受？）
3、马姐喉咙有痰可不出来，她喉咙嗓子痛又不敢用吸痰器。（叫她家人备了沐舒坦和富露施）

备这么多，过两天看看马姐情况，口腔溃疡实在糟糕，马姐本来吃不了几口米汤，溃烂肯定吃东西更难受，哎。。。出来之前给还马姐写了一封信，算是给她的精神食粮吧，要知道意志和信心比什么靶向药都要来的重要。信的内容留个痕迹吧，呵呵

( b& _* u% G; t+ C# r& A" E亲爱的马姐：
: D! r% g  v- D2 b: |    谢谢你的坚强与勇敢，让我钦佩，也让我更加喜欢马姐！
    虽然目前你还是受病痛的折磨，但这些都是暂时的，阳光灿烂的日子等着咱们那！你看你有这么好的“仨儿子”（两个侄子一个儿子，两个侄子都视她为亲妈，好的不得了），这么好的老公嫂子哥哥，还有这么给力的战友，当然你还有我，还有无比有爱心的“与癌共舞网”的群友，你一定要继续坚强和勇敢，我们都是你坚实的后盾。
    有时候我们可能会考虑不全，让你不顺心不舒心，你又没有力气说话，这时候，你千万别烦躁，你看你一天比一天好，过不了多久你就会恢复。说过阿西是神药哈，当然我马姐更厉害！阿西有效，说明V类药好多都可以尝试，咱们的路子又宽啦！我会很努力很努力，我时时更新帖子，越来越多的人帮助我们，给我们很多很好的意见，我们一起加油！
8 P. u9 U5 c" O- v" m. A, Y4 m( @    待到5月山花烂漫时，我们一起结伴去郊游，蓝蓝的天，白白的云，暖暖的风。。。期待ing
: H+ Z' T) j, l, e6 Y# U) H听到他们给你读了吗？听懂了吗？那就笑一个点点头吧，他们会微信告诉我，我会特别开心！
3 Y+ e9 L) f, |( f    周末两天不能陪你了，我得和家人出去走走，你好好的等我回来！
                                                                       爱你的**
$ L9 t7 E# s$ ~1 A  _( o
3 H4 u1 I9 B+ ?微信来了，马姐听懂了，点头了，可是没有微笑，因为没有力气微笑，真让人心酸，连笑的力气都没有。马姐快快好起来吧，好久不听你的声音了，微信里都是我们以前的对话，听着你的声音想着你的现在，让人好难过，什么时候你才能对着微信大声吼我哇？5555，写信给马姐信心，其实我的心七上八下的，今后的路怎么走??又要备什么药啊？AP+120？ AP+184？还是化疗？这样的体质什么时候能养好？怎么承受得住化疗的副作用？我对你的感情救不了你，我还得十分努力去学习，多学点让你少受一份因无知而受的罪，，，哎，，不想了，睡觉，明天得很早起床婺源游。。。

βи

马姐加油会好起来的吧，我妈妈肺部也有炎症，请问马姐抗炎和血栓用的什么药。

老老人 发表于 2014-3-21 22:13
南宁阿梁，马姐胃贲门处的肿瘤很顽固，这里可以介入治疗吗？哪种方法好点？或者推荐个医院也行。

抱歉，这方面我不了解，如能进行局部处理的话尽早。

& s& b5 R) B+ x+ Q7 G以前住院时曾遇到一了“胃贲门处的肿瘤”的病友，最初医生曾建议手术处理，但家属没同意，后来几乎堵完了进食通道，已经没有手术机会，只能吊营养液，几个月之后还是走了，最后非常瘦。所以，如果能局部处理的话尽早。

请问 AP是原料还是服用的临床药